化學治療對於肝細胞癌的療效一直有某種程度的爭議性，且?大部份的治療指引皆不建議使用。但在最新出版的APASL(亞太肝臟研究協會)治療指引則有較具彈性之規範：化學治療一般不建議使用，但在特定族?(如病人無顯著肝硬化，未合併脾臟機能亢進，且身體一般狀況良好者)仍可考慮使用。一般而言，化療的用藥，從以前常用的doxorubicin，到目前被探索較多的capecitabine，oxaliplatin，gemcitabine，及infusional high-dose 5-FU等藥物的各種組合，在適當的病人族?大約有10-30%腫瘤反應率。

　　標靶治療藥物，sorafenib，是目前晚期期肝癌的標準治療。未來研究的重點是探討sorafenib在較早期肝癌的療效，譬如使用在切除或酒精注射/射頻治療後之輔助性療法(adjuvant therapy)，或與TACE合併使用。但到目前為止，仍未有完整的研究報導証實sorafenib在較早期肝癌的療效。

　　第一代的肝癌標靶治療藥物多屬於anti-angiogenic multi-target TKI，包括sunitinib，brivanib，lilifanib，axitinib，TKI-258，TSU-68，及pazopanib等。目前brivanib及lilifanib正進行大型第三期臨床試驗(使用在第一線，與sorafenib比較)。

　　第二代的肝癌標靶治療藥物，包括IGFR inhibitor，PI3K/Akt inhibitor，m-TOR inhibitor，HDAC inhibitor，c-Met inhibitor，proteasome inhibitor，MEK inhibitor，Hedghog inhibitor等，目前皆在進行早期臨床試驗，但仍未有突破性的療效出現。

　　合併兩種標靶藥物或合併標靶治療與化療己成目前研究的重點。Sorafenib合併MEK inhibitor，Akt inhibitor，proteasome inhibitor，或PARA (proapoptotic receptor agonist)在臨床前的研究顯示有協同加強療效，臨床試驗也正進行中。Sorafenib合併化療，包括doxorubicin，CAPOX (capecitabine + oxaliplatin)，GEMOX (gemcitabine + oxaliplain)，或metronomic tegafur/uracil，都有不錯的成績，但仍需大型第三期臨床試驗(使用在第一線，與sorafenib比較)之証實。