教育演講15:抗血小板治療新進展
New Advances of Anti-platelet Therapy

E15-5
血小板抗藥性與藥物干擾作用
莊志明
台大醫院心臟內科

  根據 2008年衛生署十大死亡調查,心血管疾病約20%,位居十大死因第二及第三名,可見心血管疾病在國人健康上的重要性,而在心血管疾病的治療,抗血小板藥物扮演著重要的角色,且已被證實可降低心血管疾病的發生及再發生。目前在常規的抗血小板藥物治療上,主要為Aspirin及clopidogrel(Plavix)。

  多個大規模臨床試驗已證實 Aspirin是一種預防或治療心血管疾病的非常常見且有效的藥物,然而根據國外研究報告,約10-55%的病人具有 Aspirin阻抗 (Aspirin resistance)。(1)香港大學為四百六十八名需要每天服用一粒Aspirin的心血管病患者抽血檢驗,27.4%病人對Aspirin呈抗藥性,藥物失去了正常抗血小板功效,且多數是女性、年紀較大及有腎衰竭,所服用的Aspirin劑量也較低。每天服用八十至一百毫克Aspirin的病人中,逾三成對藥物呈抗藥性;每天服用一百五十毫克病人,出現抗藥性的比率降至近一成七;當劑量提升至每天三百毫克,則沒有病人出現抗藥性。意大利La Sapienza大學Pulcinelli等人發現,血小板可對Aspirin產生耐受性,??服藥時間的延長,Aspirin的抗血小板聚集作用逐?減弱。(2)基因的變異性或許是造成個人 Aspirin藥物反應不同的重要原因之一,除了基因可能是一個重要影響血小板凝集功能的因素之一,有些研究指出臨床因素也可能影響血小板凝集功能,但未被清楚地證明,這些因素包括抽煙、糖尿病、肥胖、性別及腎功能不全等,探討這些臨床上常見的因素,是否為造成 Aspirin阻抗的危險因子,將可在臨床實務上提供重要的參考,及早針對危險因子進行處理或預防。

  2010年3月 FDA發佈藥物安全警訊,通知醫護人員和病人關於抗血小板劑Plavix之仿單新增加框警語。若病人體內代謝Plavix的酵素(CYP2C19)能力較差時,會無法有效的將Plavix轉化成活性代謝物,而使得Plavix的藥效減低。如果病人為Plavix的緩慢代謝者,建議醫護人員考慮使用其他的抗血小板藥物或調整Plavix的劑量。

  近年來,研究發現Plavix和Proton Pump Inhibitor(PPI)有藥物交互作用。2008年OLCA ex vivo study,發現Omeprazole會降低Clopidogrel抑制血小板活性的能力(3),2009年發表在JAMA的迴朔性(retrospective study)研究顯示,多個PPIs均會影響到Clopidogrel的療效,且增加病人的心血管疾病發生(4),但2009年另一篇發表在Lancet的研究(PRINCIPLE-TIMI 44 & Triton TIMI 38)隨機分配的研究(RCT)認為PPI和Clopidogrel之間ex vivo有交互作用,但都不影響病人心血管疾病的預後(5)。2010年10月發表在NEJM的COGENT study(RCT trial),發現Clopidogrel?用Omeprazole並不會增加病人心血管疾病的發生,且可降低病人因為使用Aspirin及Clopidogrel產生腸胃出血的機會(6)。這之間結果的不一致性,病人的藥物代謝CYP2C19基因亦扮演重要的影響因子。目前美國FDA及歐洲的EMEA均認為Clopidogrel和PPI之間有交互作用,建議盡量不要合併使用,且注意高危險心血管病人的藥物代謝CYP2C19基因型(loss of function CYP2C19)。未來需要一個大規模的RCT study,且考慮病人CYP2C19基因型,才能回答這個問題。