幽門螺旋桿菌(H. pylori)感染是造成消化性潰瘍的主要原因，但是隨著生活環境改善和除菌治療的普遍推廣，H. pylori感染的盛行率有逐漸下降的趨勢，而所謂H. pylori陰性潰瘍的報告則逐漸增加。在H. pylori陰性潰瘍中，非類固醇性消化藥(NSAID)的角色最為重要。而當H. pylori及NSAID同為陰性時，稱之為non-H. pylori，non-NSAID ulcer disease，此項disease entity佔所有潰瘍的比例及其臨床重要性，與診斷率正確與否有密切的關係。首先必須先確定H. pylori的檢測是否只有單一項目，是否受到之前使用胃酸抑制藥物的影響；其次必項排除NSAID使用的病史，在華人地區尤其要注意中草藥的可能性，此外還有一些藥物，例如鐵劑，bisphosphonates和colchicine等也可能造成胃腸黏膜的傷害，必須仔細詢問。質子幫浦抑制劑仍是non-H. pylori, non-NSAID ulcer的治療首選，然而在開始治療前，仍需要做進一步的診斷評估，尤其是在潰瘍處做切片以排除惡性腫瘤(腺癌、淋巴瘤等)可能性更為重要。一些較為罕見的病因，有Zollinger-Ellison syndrome、Crohn’s disease、systemic mastocytosis、eosinophilic gastroenteritis、radiation damage、non-H. pylori infection (e.g. viral infection, H. heilmanii)、Cameron ulcer等，若上述疾病皆排除後，仍找不到病因，才能歸類於idiopathic ulcer。由於這一類潰瘍疾病所佔比例不高，因此其臨床特徵及長期的自然病程仍有待釐清，但初步的報告顯示若是idiopathic ulcer造成的出血，不僅較易復發，其死亡率也比較高，可能與患者本身較老及合併多種全身性疾病有關。