專題討論18：Innate Immunity

S18-3
轉錄抑制子Blimp-1調控樹突細胞之發育與功能
The Role for Transcriptional Repressor Blimp-1 in Dendritic Cell Development and Maturation
林國儀　詹月瑄　江明峰　蘇新棠
中央研究院基因體研究中心
　　樹突細胞(dendritic cells)為一種抗原呈現細胞(antigen presenting cells)，其對於免疫反應的誘發及調控是相當重要的。淋巴組織內的樹突細胞可分為兩類：(1) 傳統樹突細胞(conventional dendritic cells)，其又可再分成CD8陽性(CD8�y)與陰性(CD8�{)傳統樹突細胞；(2) 會釋放大量第一型干擾素(type I interferon)的漿細胞樣樹突細胞(plasmacytoid dendritic cells)。儘管樹突細胞的功能被廣泛地研究與應用，但目前對於調控樹突細胞發育與功能的分子機制卻不甚清楚。在此，我們證明一個對於漿細胞分化和T淋巴球的恆定及功能相當重要的轉錄抑制因子，漿細胞誘發成熟分子1(Blimp-1)，會調控樹突細胞發育的平衡與樹突細胞的成熟。首先我們驗證了小鼠的CD8陰性樹突細胞及漿細胞樣樹突細胞會表達Blimp-1。並在小鼠的造血系統中剔除Blimp-1，發現缺乏Blimp-1會導致淋巴組織內平衡狀態下的CD8陰性傳統樹突細胞及漿細胞樣樹突細胞增加。而CD8陰性樹突細胞的增加歸咎於Blimp-1的剔除會導致CD8陰性樹突細胞的立即前軀細胞增加。

　　藉由識別病原相關模式分子，樹突細胞能夠產生細胞激素及趨化素以激活先天免疫系統，從而啟動後天免疫系統。骨髓樹突細胞在接受刺激成熟後會透過核因子�羠 (NF-�羠)和 p38裂質素活化蛋白激?(p38 MAPK)的路徑使Blimp-1的表現量增加。而基因剔除小鼠實驗及骨髓樹突細胞實驗結果證明，樹突細胞在體內和體外的成熟都需要Blimp-1。更進一步在樹突細胞株中大量表現Blimp-1，並利用基因晶片的分析方法來尋找Blimp-1於樹突細胞成熟過程中所調控的基因，發現165個基因會被抑制、而74個基因會被誘發。其中、細胞白介素第六因子（IL-6）與單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)證明會被Blimp-1直接負向調控。此外，缺乏Blimp-1除了會導致體內漿細胞樣樹突細胞的增加，亦會造成漿細胞樣樹突細胞無法針對雙股核糖核酸和非甲基化去氧核糖核酸的刺激產生有效的干擾素反應。總而言之，我們發現Blimp-1對於樹突細胞發育的平衡扮演負向的調控，但對樹突細胞的成熟卻是正向的調控因子。