專題討論7:惡性病個人化醫療之展望
Perspectives on Personalized Cancer Therapy

S7-3
大腸直腸癌「個人化醫療」的進展
Progress of Personalized Therapy in Colorectal Cancer
葉坤輝
台灣大學醫學院腫瘤醫學研究所 台大醫院腫瘤醫學部

  大腸直腸癌在台灣的發生率逐年上升,已是國人癌症發生率的第一位。化學治療藥物(5-Fluorouracil,簡稱5-FU、irinotecan、oxaliplatin等)?用新一代的標靶治療藥劑(cetuximab、bevacizumab等)已可有效延長晚期轉移性腸癌病人的中位數存活期。

  隨著「個人化醫療」的進展,腸癌已有若干重要的「預後性」(prognostic)與「預測性」(predictive)生物標記(biomarker)可資運用,茲分述如下:
一、Thymidylate synthase(TS),Excision repair cross-complementing 1 (ERCC1),UGP-glucuronosyltransferase1A1(UGT1A1)與化學治療
TS為5FU抑制嘧啶合成路徑之「標的酵素」,已知TS的表現降低與5FU治療反應率升高有顯著相關。ERCC1是鉑類化合物(platinums)作用於細胞DNA的修復機制,細胞ERCC1的表現升高與oxalipatin為主的化療反應率降低有關。TS與ERCC1均屬治療「反應」的predictive標記。
UGT1A1則是irinotecan的代謝酵素,UGT1A1*28 promoter的基因多形性(TA)7TAA同合子homozygous alleles引起UGT1A1活性降低,而使irinotecan的治療毒性大幅增加,屬於治療「毒性」的predictive標記。

二、微小衛星體不穩定性(microsatellite instability,MSI)與5FU輔助性化療
核酸誤配修復(mismatch repair,MMR)酵素MLH1、MSH2、PMS2、MSH3/6負責DNA之誤配修復,MMR酵素喪失(defective MMR,dMMR)時引起MSI不穩定性升高(MSI-high,MSI-H),分別佔第二期與第三期腸癌之22%與12%。這些MSI-H的腸癌病人預後較佳(prognostic),但是接受5FU輔助性化療不但無益反而有害(predictive),dMMR/MSI-H可作為prognostic與predictive標記。

三、KRAS、BRAF與EGFR單株抗體
KRAS(codon 12與13)突變型,造成KRAS下游訊息傳遞持續活化,是EGFR單株抗體(cetuximab、panitumumab)治療緩解率較低,無惡化存活期(PFS)較短的重要predictive標記,至於是否為prognostic標記仍莫衷一是。
BRAF(V600E)突變型是腸癌已知重要的不良預後的prognostic標記,但是否為治療的predictive標記也未有定論。至於bevacizumab(VEGF抗體)治療,目前仍沒有已知的有效生物標記。

  總之,綜合使用TS、ERCC1、UGT1A1、dMMR、MSI-H、KRAS、BRAF等重要的生物標記,已使大腸癌的藥物治療正式進入「個人化醫療」的新時代。