淋巴結腫大有很多種原因，包括感染、免疫反應、惡性血液疾病 (lymphoma and leukemia)、轉移性癌症及其他較少見的疾病。有些疾病的病理變化是不具備特異性，其他疾病則呈現獨特的病理變化。有時類似的病理變化卻代表不同的疾病。例如化膿性的細菌感染可造成淋巴腺壞死，此外結核菌感染，Kikuchi-Fujimoto’s disease及淋巴瘤也可引起淋巴腺壞死，這些壞死呈現出不同的形態學變化，可作為鑑別診斷的特徵。淋巴腺的良性(免疫性)增生可分為濾泡性增生 (follicular hyperplasia)，皮質旁增生（paracortical hyperplasia）及sinus histiocytosis，前者需與濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma）做鑑別。兩者除了形態學上有不同之外，bcl-2及Ki67（MIB1）的免疫染色也可幫助確診。淋巴結的轉移性癌症依原發性癌的種類而有不同的病理變化。由淋巴結的切片檢查，可確認有轉移癌，但有時無法得知原發性癌的來源。近年來有些免疫染色抗體可用來幫偵測原發癌的器官。例如Prostate specific antigen (PSA) 染色陽性，代表轉移癌原發於攝護腺。轉移的肺腺癌及甲狀腺癌細胞會呈 Thyroid transcription factor-1 (TTF-1) 陽性。肝細胞癌的細胞常會呈 Hep Par-1 及Glypican-3 陽性。其他如CK7及CK20等免疫染色抗體也可幫助診斷。另外Epstein-Barr virus (EB病毒)的原位雜交 (in situ hybridization) 也可幫助確認轉移性的鼻咽癌。淋巴腺切片檢查是確認淋巴腺腫大原因的一項重要工具，完整的淋巴腺切除（lymphadenectomy）檢體可讓病理醫師檢視淋巴腺的結構及其變化，以獲得正確的診斷。