開幕典禮及大會特別演講(一)

程 序 表

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新穎nn αvβ3 nintegrin 拮抗劑於臨床應用之開發
Development of novel αvβ3 nintegrin antagonists for clinical application
符文美
台大醫學院藥理學研究所

  本藥物主要是由成大與台大合作開發的抗腫瘤及抗血管新生蛋白藥物。台灣以蛇毒研究聞名國際,國際知名的台大醫學院藥理學專家如李鎮源,歐陽兆和及張傳炯均因為蛇毒研究而榮獲中央研究院院士的殊榮。國際知名默克藥廠曾利用黃德富教授在台灣赤尾鮐蛇毒發現的抗血栓蛇毒蛋白(disintegrin),將其改造發展變成抗血栓藥Aggrastat。本蛋白藥物是成大醫學院生化所的莊偉哲教授將馬來西亞腹蛇之抗血栓蛇毒蛋白進行理性藥物設計,然後利用基因工程方式來改變其專一性,使其對血小板的抗凝血作用至少降低千倍以上,但仍然維持著該蛋白藥物對組合蛋白(integrin) αvβ3的拮抗作用;接著由本實驗室進行各種藥理活性之測試。已技轉給安成藥廠進行後續開發及臨床試驗。

  Integrin是細胞膜上的一個重要黏著分子,主要負責細胞與細胞間質的相互作用。Integrin在人體內一共有二十多種,由二個次單元α及β組成,其中以αvβ3的拮抗劑最具有臨床藥物開發的潛力。αvβ3與許多種類的癌細胞增生、轉移及血管新生有關,國際藥廠也同步研發許多拮抗αvβ3組合蛋白的小分子或單元抗體藥物,以這些藥物進行的抗癌臨床試驗包括黑色素瘤、前列腺癌、胰臟癌、直腸癌、肺癌及腦腫瘤等。本發明將蛇毒蛋白以基因工程的方式來改變該蛋白的專一性,在αvβ3拮抗藥物的發展是獨步全球的新發明。這蛋白藥物ARLDDL衍生物可以應用在與αvβ3 異常相關的疾病,例如:抗腫瘤、抗血管新生及抗骨質疏鬆等,而許多轉移到骨骼的腫瘤細胞需要仰賴噬骨細胞之活性才得以生長。αvβ3拮抗藥物可以抑制噬骨細胞之活性,因此,本蛋白藥物經過研發將可以提供治療腫瘤細胞骨轉移的新一代藥物。

  細胞外基質如osteopontin被證實會參予調控癌症的生長、發育、轉移以及血管新生。如果在癌症病人的血液發現osteopontin有不正常增加表現時,往往顯示病人有較差的預後以及較低的存活率。osteopontin的其中一個主要受體是integrin αvβ3,我們發現 osteopontin會增加缺氧狀況下人類惡性神經膠瘤U87MG 之HIF-1α的堆積以及入核作用,並且進一步促進了細胞的侵入能力(invasion)以及VEGF的表現。此外,osteopontin也可以經過αvβ3 integrin增加攝護腺癌細胞PC-3的p-glycoprotein之表現,因此,osteopontin在某些腫瘤產生化療藥物之抗藥性也扮演著重要的角色。ARLDDL衍生蛋白對於這些敏感之腫瘤具有減少抗藥性之潛力。我們也驗證了αvβ3蛋白拮抗劑在對抗腫瘤的功效,尤其是大量表現αvβ3 integrin的癌細胞,例如人類黑色素瘤細胞A375。

  異常的血管新生是老年黃斑部病變、增殖性糖尿病視網膜病變和早產兒視網膜病變等數種增殖性視網膜病變所造成視力喪失的主要原因。在血管新生的過程中,integrin 與細胞外基質的交互作用扮演了重要角色。在眼部,vitronectin 是重要的細胞外基質,而其受體αvβ3組合蛋白是調控血管新生的重要因子。我們也驗證了ARLDDL衍生蛋白 在抑制視網膜血管新生的作用,這些衍生物對於治療視網膜的異常血管新生頗具潛力。