教育演講3:轉譯醫學的現況與展望

程 序 表

E3-3
雙特異性抗體平台
吳佳城
生技中心生物製藥研究所

  鑑於全球生技藥品產業快速發展,以及政府科技發展規劃與產業發展趨勢,生物技術開發中心訂定「蛋白質藥品開發計畫」,針對蛋白質藥物之新藥研發建立臨床前期關鍵技術平台,以利藥物開發能順利完成至IND申請通過階段,並爭取國內廠商合作。
  由於疾病機制之複雜度不斷提高,為改善治療效果,發展可以同時針對多個標靶之藥物開發顯得日益重要。生物技術開發中心建立 ”雙特異性抗體平台”,針對功能性、特異性、標的性等三大方向開發新穎之癌症治療雙特異抗體藥物為主要目標。
  雙特異性抗體(BsAb)為一種經蛋白質工程技術,將兩種不同抗原之專一性抗體臂(Fab)或單鏈抗體(scFv)結合在同一個抗體上,使其可同時與兩種以上不同抗原決定位(epitope)結合並具專一性。生物技術開發中心開發癌症治療之新型雙特異性抗體藥物,已在動物體內取得驗證並申請專利,並以候選藥物開發為目標,將產品與專利技術平台優先技轉國內廠商,將可帶領國內相關發展,提升國內生技研發之國際地位與醫療品質。抗體藥物研發已經進入成果豐碩的時代,多種醫療用單株抗體已經達到年銷售額Billion(十億美金)以上。然而抗體藥物漸漸難以滿足市場,因為今天醫療技術與知識長足進步,對於單株抗體藥物的期許與日俱增。
  生物技術開發中心之雙特異性抗體藥物開發平台為經檢視各種不同的構型組合,嘗試建立之抗體平台,並找出影響利用此一平台所產生的抗體,在實際運用上還會有那些變數會影響抗體的功效。藉由此技術平台之開發,已經發現隨target不同,所使用的linker亦隨之而異,即使大致構型看似類似,但因target的差異,整體的linker亦須重新調整,甚至整個抗體構型都得重新調整建構,以產出適用於該target的抗體藥物。本平台開始建置時,即設定在開發測試過程中所產出之候選藥物,必須具有應用價值及可用性。
  而利用前述平台開發雙特異性抗體新藥,生物技術開發中心已開發之雙特異性抗體構型屬Fragmented-IgG結構,但已改善之前此類構型的缺點,例如分子大小約60~70KD、產量高(接近已上市完整抗體蛋白質表現量)、95%以上均是單體(Monomer)蛋白、延長在血清的穩定性(在人的血清有達七天以上的半衰期),在降低免疫生成性方面,其結構均由人類抗體結構域組成,可有效降低人體免疫系統產生的排斥。
  此技術平台是以新技術與產業趨勢,開發使用劑量低但效果更好的新抗癌標靶抗體,除有市場龐大之因素外,更因癌症機制的複雜度高,至今在疾病治療上的效果與副作用尚仍有許多需改善的空間,期望藉由雙特異性抗體的特性提升治療之有效性,能解決目前標靶抗體治療使用劑量高、價格高但效果仍有限的問題,亦能幫助製造廠解決對高產量的生產技術需求和降低建廠成本,以提升國際競爭力。