教育演講6:癌症藥物及放射治療之新進展
Recent advances in the therapy of caner

程 序 表

E6-3
癌症之細胞治療
唐季祿
台大醫院內科部

  利用細胞作為治療癌症工具,有別於手術、放射線或化療等傳統治療,包括造血幹細胞(hematopoietic stem cell, HSC)、自然殺手細胞(natural killer cell, NK)、細胞毒殺T細胞(cytotoxic T cell, CTL)、樹突狀細胞(dendritic cell, DC)與間質幹細胞(mesenchymal stem cell, MSC)等,利用細胞免疫功能達到癌症治療的目的。
  其中,以高劑量化療結合造血幹細胞移植,在難治性血液腫瘤的優異療效為過去數十年抗癌突破性治療的最佳代表,將健康人的免疫細胞移植到病人體內後,發揮植體抗宿主反應(graft-versus-host reaction, GVHR),伴隨產生強大的植體抗白血病細胞作用(graft-versus-leukemia, GVL effect),證實可以有效降低白血病復發率,也是至今威力最強的癌症免疫療法。移植後針對早期復發的癌細胞,提前給予預防性或治療性的淋巴球輸注(donor lymphocyte infusion, DLI),也常有再次控制血癌甚至根治的奇蹟。但是,輸入大量外來的異體淋巴細胞也常會引發嚴重或致命的GVHD,此外多次進行細胞免疫治療後癌細胞會篩選出逃脫免疫系統辨識的突變株,達到免疫逃脫(immune escape)而最終復發,癌細胞免疫逃脫研究發現有多種機制,尤其是大片段丟掉human histocompatibility antigen (HLA) complex基因群組的最為難以克服,因為CTL再也無從辨識癌細胞。
  最新的細胞免疫療法進展,利用經過特殊基因改造的T細胞受體(chimeric-antigen-receptor engineered T-cell, CAR-T),不再受限HLA,可以直接與特定的癌細胞表面抗原標的結合,強力活化CTL攻擊癌細胞。第一個研發成果CAR19以CD19抗原陽性的B細胞淋巴腫瘤為治療標的,在急性與慢性淋巴性白血病的臨床試驗意外獲得驚人的效果,現在許多癌症中心相繼研發出各種CAR-T,進行各種血癌與固態腫瘤的臨床試驗,預期很快會有更多突破性的進展。
   自然殺手細胞是人體與生俱來、對抗細胞癌變的第一道免疫防線,也是坊間最常見宣傳有抗癌療效食品或藥品,或是自體NK細胞療法,所宣稱的抗癌作用,但是療效多半經不起實證考驗。NK的控制機轉為missing self recognition理論,NK表面KIR受體 (killer immunoglobulin receptor),target細胞表面缺少或沒有表現相同的KIR ligand (HLA-C, Bw4),則會經由NK活化受體傳遞活化訊息增強NK細胞毒殺作用。HLA配型半符合(haploidentical)異體造血幹細胞移植去除T細胞後,捐贈者NK細胞KIR不合引發的GVL效應可以有效降低急性骨髓性白血病復發率,而且不會增加GVHD的危險。現在科學家利用與CAR相似的基因科技改造NK細胞,進行細胞免疫療法,希望提高NK細胞辨識癌細胞能力,增強NK毒殺效果,同時減少CAR-T的嚴重副作用。另外,病人體內癌症病灶常會分泌免疫抑制因子,或有調控T細胞影響CTL作用,如果結合最新的anti-PD1/PDL1等免疫藥物,可望更有效提高抗癌療效。