專題討論13:肺癌的篩檢與治療
Lung cancer screening and management

程 序 表

S13-5
肺癌標靶治療的演進
The evolutions of targeted therapy for lung cancer
施金元
臺大醫院內科部胸腔科

  肺癌是癌症死因的第一名。大部分病人診斷時已是末期。傳統化學治療雖能改善些許存活的時間,但仍有不少副作用。近年來標靶治療的使用,以及對癌症致病基因的研究愈來愈透徹,使得肺癌個人化醫療愈受重視。
  肺癌表皮生長因子受體(EGFR)突變,與病人使用EGFR tyrosine kinase inhibitor(TKI)的效果有相當好關聯性。在亞洲,不抽菸的肺腺癌病患,使用EGFR TKI標靶治療比使用化療治療有更好的療效。因為這群病人EGFR突變機率相當高。另外,最近研究也發現肺癌腫瘤有EML4-ALK轉位對crizotinib-ALK抑制劑有相當好的療效。這些突變的蛋白質會促成癌細胞產生、生長以及存活,如果這些突變的蛋白質被抑制後,癌細胞就會死亡。這觀念稱作「driver mutation and oncogene addiction」。除了上述兩種突變,肺癌細胞的致癌基因突變或轉位,仍可見於k-Ras, HER2, B-Raf, PIK3CA, MET, DDR2, ROS-1, RET, NRG1, …等。關鍵突變基因是引發癌細胞的關鍵因素,找出癌細胞所具有的關鍵突變基因後給與特定標靶藥物是目前治療的原則。隨著每位病患腫瘤細胞中所存在的突變不同,將接受不同的治療。
  如何快速檢測關鍵突變基因成為重要的議題。肺癌病患診斷時多為晚期,大部分不能開刀,臨床上診斷檢體的取得是靠小切片或細胞學診斷。我們必須能從微小的臨床診斷檢體,測出致癌基因的突變。但是腫瘤中通常混雜著癌細胞及各種基質(stroma)細胞或發炎細胞。這些基質或發炎細胞的DNA並沒有突變,造成DNA突變檢測率偏低。所以需要用相當敏感的檢測方法。
  另外,抗藥性的問題一直以來都是肺癌標靶治療的一個重大課題。EGFR T790M突變是造成約一半表皮生長因子受體標靶藥物抗藥性的原因,目前針對T790M突變的第三代標靶藥物也已經發展,有不錯的療效。同樣的,第一代ALK抑制劑crizotinib臨床上治療ALK陽性非小細胞肺癌一段時間後會產生抗藥性,新一代的ALK抑制劑能有效對抗ALK基因突變與拷貝數增加造成的抗藥性。
  了解上述致癌基因突變發生率,以及各致癌基因突變之肺癌病人之臨床特徵及預後,以及可以選擇的藥物,將是肺癌個人化醫療的基石。