專題討論7:幹細胞研究
Stem cell research

程 序 表

S7-3
上皮間質轉化誘發癌症幹細胞之機轉
楊慕華
國立陽明大學臨床醫學研究所

  上皮細胞間質轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是癌症轉移的關鍵機制。EMT可透過TGFb,EGFR訊息途徑,Wnt訊息途徑,或是腫瘤細胞缺氧所誘發。癌細胞發生EMT時,轉錄因子Snail或Twist透過抑制細胞間結合蛋白E-cadherin的表現,使癌細胞間結合降低而產生具高度侵犯性與移動力之癌細胞,促進癌細胞脫離原發腫瘤而產生轉移。近年研究發現,EMT可誘發癌細胞產生幹細胞特性,而癌症幹細胞是癌症復發、轉移,以及治療抗藥性的最重要因子之一。
  EMT誘發癌症幹細胞可解釋轉移癌為何遠較原發癌惡性,但分子機制仍不清楚。我們近年針對EMT誘發之癌症幹細胞進行一系列研究。我們發現,在頭頸癌細胞中,EMT誘發因子Twist可誘發幹細胞基因BMI1之表現,而Twist與Bmi1會協同抑制E-cadherin的表現。這個研究發現了EMT誘發癌症幹細胞之密切關連之分子機制我們進一步發現,Twist與Bmi1協同作用,可透過抑制微型RNA let-7i之表現,誘發癌症幹細胞產生間質型運動。這個研究闡明了癌症幹細胞具高度侵犯性之原因。我們最近的研究進一步發現,EMT調控因子Snail可透過微型RNA146a誘導癌症幹細胞產生對稱性分裂,使癌症幹細胞數量增加,導致腫瘤惡化。臨床分析發現,在大腸癌中,Snail誘發微型RNA146a表現與標靶藥物cetuximab抗藥性有高度關聯,且與另一抗藥標記KRAS之表現無關。綜上所述,我們認為EMT是癌症轉移與幹細胞產生的關鍵現象,且與標靶藥物抗藥性有密切相關,而EMT誘發之微型RNA表現變化則是關鍵機制。未來設計針對產生EMT之癌細胞的治療,將可能對晚期轉移癌症治療有所助益。