教育演講11:病理醫師在精準醫學扮演的角色
The roles of pathologist in the era of precision medicine

程 序 表

E-11-4
病理醫師在精準醫學扮演的角色 ~ 大腸直腸癌
The roles of pathologist in the era of precision medicine ~ Colorectal cancer
李忠達
成大醫院病理部

   大腸直腸癌的致病機轉至少有兩種路徑,這兩種路徑都是循序漸進,且需要累積多種基因的變化。第一種傳統的腺瘤-腺癌路徑 (APC/β-catenin路徑) 發生在70-80%的大腸直腸癌, 癌症初期即會有APC基因突變,且有50%個案會有KRAS基因突變。第二種微衛星不穩定 (microsatellite instability, MSI) 路徑發生在10-15%的大腸直腸癌,癌細胞的微衛星DNA序列會有不穩定的情形,主因是DNA錯配修復功能有問題 (defective mismatch repair, dMMR)。造成dMMR的原因有兩種,大部分和MLH1基因啟動子的甲基化有關,發生在大部分也就是後天的MSI大腸直腸癌;少部分和先天MMR基因突變有關,發生在Lynch症候群病人的大腸直腸癌。
  近年來對於基因和分子機轉方面的了解,許多大腸直腸癌治療新藥紛紛上市。像是標靶治療藥物cetuximab和panitumumab,他們是可和表皮細胞生長因子接受器 (EGFR) 結合的單株抗體,可抑制下游RAS/RAF/MAPK訊息傳遞,阻斷癌細胞的生長。然而,cetuximab和panitumumab只有在大約10-20%大腸直腸癌病患有療效。可能的原發抗藥性機制包括RAS、PIK3CA、BRAF基因突變、HER2基因擴增、和MET pathway過度表現。EGFR試驗本身則對於預測cetuximab和panitumumab療效沒有幫助。近年來臨床試驗的統合分析發現, cetuximab和panitumumab治療RAS野生型大腸直腸癌病人能有較佳的療效,因此美國癌症資訊網 (NCCN) 準則建議,要對所有轉移大腸直腸癌進行RAS (KRAS、NRAS) 基因突變分析, 以利病人用藥參考。
  MSI或MMR試驗在大腸直腸癌的角色目前主要有四方面。第一是dMMR或MSI-high的病人通常預後較佳。第二是Lynch syndrome的篩檢。NCCN準則建議對所有有大腸直腸癌病史的病人癌症檢體做MSI或MMR試驗。第三是幫助決定第二期大腸直腸癌病人的化療用藥。第二期MSI-high或dMMR大腸直腸癌病人通常不會受惠於5-FU的治療,所以5-FU不建議使用在這類病人。第四是免疫療法pembrolizumab的用藥參考。Pembrolizumab是可和PD-1接受器結合的單株抗體,它可以避免PD-1和PD-L1、PD-L2結合造成的免疫系統功能下降,確保免疫系統可以攻擊癌細胞。2015年發表的第二期臨床試驗的結果指出,MSI大腸直腸病人較能受惠於pembrolizumab治療,期待未來它在治療大腸直腸癌上的表現。
  病理醫師除了病理診斷和癌症分期外,也可以主導或協助執行很多上述的檢驗,以利病人治療參考和預測預後。