專題討論9:癌症免疫治療新進展
      Recent advances in cancer immunotherapy

程 序 表

S9-3
Other novel cancer immunotherapy in development
蘇文彬
成大醫院內科部
成大臨床醫學研究所

   近年來,利用免疫療法治療癌症有重大突破。世界各大藥廠均投入此市場,希望可以在癌症免疫療法上取得商機。所謂的免疫療法,意指以病人本身的免疫系統來對抗癌症。我介紹的範疇可分成以下數點:
1.溶瘤病毒 (Oncolytic virus):
  溶瘤病毒是一種經過基因改造的病毒,可以專一性的感染腫瘤細胞造成其死亡,但不會感染正常的組織細胞。溶瘤病毒主要透過兩個機制來對抗癌細胞,一是在受感染的腫瘤細胞內複製繁殖,直接造成腫瘤細胞溶解,二是引發免疫系統對抗腫瘤。
  目前已經發展了許多種不同類型的溶瘤病毒,例如一種經過基因修飾後的第一型單純皰疹病毒(HSV 1),感染腫瘤細胞後,除了可以造成腫瘤細胞溶解,還能製造顆粒球巨噬細胞生長因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor),活化抗原呈現細胞以及誘發後續的免疫反應,成為通過美國FDA核准的第一個溶瘤病毒。
2.正向的活化免疫系統之抗體 (Agonist Co-stimulator Antibody)
  免疫系統的T細胞表面存在許多的受體,這些受體依照與其相對應的配體,除了負向的活化免疫系統之受體,(就是大家熟知的Immune checkpoint inhibitors)。還有,一群為正向的活化免疫系統之受體 (co-stimulatory receptors),如CD28、OX40 (TNF receptor superfamily member 4; TNFRSF4又名CD134)、CD137 (4-1BB ; TNF receptor superfamily 9) 等。藉由活化免疫系統可對抗外來或異體的抗原,進而對抗癌細胞。這些抗體的療效,目前已在臨床試驗證實中。
3.骨髓分離的抑制性細胞(Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)
  MDSCs是骨髓來源的一群異質性細胞,是樹突狀細胞(dendritic cells,DCs)、巨噬細胞和(或)粒細胞(granulocyte)的前身,具有顯著抑制免疫細胞的能力。在人類MDSCs定義為Lin-HLA-DR-CD33+或CD11b+CD14-CD33+。MDSCs主要通過產生Arg-1、iNOS(NOS2)和ROS發揮免疫抑制功能。MDSCs也被提出與臨床預後及化療抗藥性有相關性。目前,在實驗室上,目前有些方法可以降低MDSCs數目,如:低劑量的5FU、Gemcitabine;也可利用COX-2 inhibitor或 nitroaspirin,使MDSCs功能不活化……等方法,來針對MDSCs 作癌症免疫治療的嘗試,這些仍需要臨床試驗做驗證。
4.腫瘤相關巨噬細胞(Tumor-associated macrophages,TAMs)
  屬於巨噬細胞系統的一種細胞,發現於腫瘤組織附近。TAM由淋巴循環中的單核細胞或組織中殘留的巨噬細胞衍生而來,是浸潤許多種腫瘤基質的白血球的主要類型。TAM的功能是有兩面的,因為他們參與前腫瘤(例如通過腫瘤血管生成促進生長和轉移)及抗腫瘤過程。目前看法為腫瘤的類型不同,TAMs的作用就有所不同。有許多藥物針對TAMs目前都在臨床試驗中,如:CCR2 antagonist、anti-CCL2 Ab、CSF-1-CSF1R axis、anti-CD47 Ab 等等,希望能為癌症免疫治療增加新希望。