專題討論1：精準醫療之臨床應用

S1-4
Application of Genomic Technology in Disease Diagnosis and Anti-cancer Drug Discovery
張偉嶠教授
北醫藥物基因體學程教授兼主任
　　 過去數十年來，科學家們開發了各式各樣的抗癌藥物。這些藥物往往殺死癌細胞的同時，也殺死了正常細胞。如同七傷拳，傷敵七分卻自傷三分強。 腫瘤的異質性(heterogeneity)、基因體不穩定(genomic instability)，導致癌症治療上，難上加難。藥物雖然殺死一部分的癌細胞！另一部分細胞又會因抗藥的發生，快速茁壯。
　　 為了避免"野火燒不盡春風吹又生"，治療上，往往寧可錯殺，不可錯放。所以，只好提高抗癌藥物之劑量，只好合併使用不同機轉的抗癌藥物。不論那種方式，藥物造成的嚴重副作用，是病人難以承受之痛。
　　 癌細胞又是如何發生呢？普遍接受的說法~~"突變"。尤其在環境污染與身心壓力的摧殘折磨下，不斷累積的體細胞突變，造成"好的細胞"逐漸誤入歧途。所幸，免疫系統看在眼裡，監視著的敵我消長的變化，以武力巧妙平衡的恰到好處，彼此相安無事。然而，當體細胞的突變逐漸累積增加，癌化現象失控，另一方面，免疫系統或許受到遮蔽，或是力不從心。當突變與監控兩股勢力走到極端，局勢逐漸失控，腫瘤異軍突起。
　　 如同三國時代，"司馬懿"驚世之略，曹操"一代梟雄"，兩人旗鼓相當，卻也相敬如賓、風平浪靜。當曹操過世後，無人可以防住司馬懿，很快地，曹魏江山失守。
　 　由於癌細胞詭譎多變，藥物難以精準攻擊，不易讓癌細胞一刀斃命。唯有變化多端的免疫細胞，方能與癌細胞使命周旋，不相上下。聰明如免疫細胞，自然成為人類對付癌細胞的希望。免疫細胞多樣化的基因重組V.S.腫瘤細胞超高速的基因突變。旗逢對手，勢均力敵的對抗。於是，免疫療法掀起熱潮，其中又以CTLA-4、PD_1抑制劑...等為最。
　 　免疫細胞的攻擊行動，既兇猛又堅定，那怕癌細胞跑到天涯海角，免疫細胞如影隨形、使命必達。所以，癌細胞開始施展"惑敵戰術"，欺騙免疫細胞，讓免疫細胞休兵罷戰 (immune tolerance )。少了免疫系統的追殺，癌細胞如釋重負，開始膽大妄為。
　 　唐獎得主Drs. James Allison 及Tasuku Honjo的研究工作，就是揭露癌細胞的"惑敵戰術"，利用藥物，重新喚醒免疫戰士，重啟戰事，追擊癌細胞!! 臨床觀察發現:免疫治療可以大大提高病人的存活期，某些病人甚至多年未曾復發。的確，免疫治療為"治癒癌症"帶來了希望!!
　 　相較於藥物/化療的單一攻擊模式，以"善變應萬變"的免疫細胞應該更有勝算! 然而，給予免疫治療的病人中，僅僅約有兩成病人發揮療效，如何利用biomarkers事先篩選出可能發揮療效的病人，再給予藥物呢？ 如此一來，非但可以提高藥物治療效果，也可避免醫療浪費。
　 　嬌貴的基因變異與免疫系統，就如同天生麗質的美女，增一分太肥，減一分又太瘦 。不能豐滿，也不要骨感，只要那麼地穠纖合度！基因定序，就是測量美女身材的工具。想方設法要量的合身，就是精準醫療喔！