專題討論5：腫瘤治療與診斷新進展

S5-2
標靶治療與免疫治療該如何選擇？以肺癌為例
施金元教授
台大醫院胸腔內科
　　近年來，肺癌的治療有長足的進步，尤其是第四期肺癌的藥物治療。幾乎每年都有新的藥物上市。十年前肺癌的治療進入標靶治療的時代，近年已進入免疫治療的時代。而標靶治療與免疫治療，適用於怎樣的病患？治療藥物該如何選擇？以及如何安排藥物使用次序？成為重要的問題。經由各項方法得到切片，診斷出肺癌之後，藥物的選擇決定於病理檢查及分子病理檢測的結果。免疫藥物治療對肺癌的照護有重大的改善，但該如何慎選病患?
　 　目前的免疫核對點抑制劑對肺癌腫瘤的控制率只在三到四成，而腫瘤反應機率只在一到二成。且因為免疫核對點抑制劑可能造成的自體免疫反應，臨床試驗中排除了生活機能差的病患、有自體免疫疾病病患、病毒感染之病患及重大器官功能異常之病患。免疫核對點抑制劑的費用，目前仍相當昂貴且效果只限於少數病患。研究者一直希望經由生物標記發掘出適合此類藥物之病患，研究較清楚的是PD-L1染色檢查。目前美國FDA核可在肺癌治療二線或以上使用Niolumab或Atezolizumab不需要檢測，而使用Pembrolizumab需要PD-L1染色陽性（>1%）才能使用。對於第一線就使用此類藥物，美國FDA核可Pemrolizumab用於PD-L1染色陽性（>50%），且沒有EGFR或ALK基因突變。對於有EGFR突變或ALK轉置的第四期肺癌病人，第一線治療首選當然是針對EGFR或ALK的標靶治療藥物，而不是免疫核對點抑制劑。甚至當EGFR標靶治療產生抗藥性之後，則需再做基因檢測（切片或抽血），抗藥性T790M存在的話可以使用第三代EGFR標靶藥物治療；若T790M陰性，建議的治療就是回歸第一線之治療方式，需檢測PD-L1表現量來決定化療或者免疫核對點抑制劑。而ALK標靶治療抗藥後，可以使用第二代ALK標靶藥物，或者根據PD-L1表現量來決定化療或免疫核對抑制劑。雖然美國標靶藥物NCCN準則中在EGFR或ALK抗藥後，PD-L1染色>50%，可使用免疫核對點抑制劑，但並無實際資料佐證。根據回溯性研究以及第三期臨床試驗的次族群分析，發現在EGFR或ALK突變的病患，使用免疫核對點抑制劑，腫瘤縮小率不到一成，可見絕大部分病患是無效的。可能原因是有EGFR或ALK突變之病患，大多是不抽菸者，其腫瘤突變率較低，而有部分腫瘤在標靶抗藥性之後，產生EMT（上皮細胞間質轉化），也是免疫核對抗藥的原因之一。
　 　標靶治療與免疫核對點抑制劑的適合病患，似乎是隸屬不同次族群。臨床醫師必須根據基因檢測及免疫染色結果，慎選合適之藥物達到最好的療效。