專題討論11:癌症醫學的新進展

S11-4
肺癌治療之最新進展-癌症免疫治療
曹昌堯 主任
中山醫學大學附設醫院免疫細胞治療中心

前言:
1. 產生癌細胞的主要原因:人體的組織器官受到傷害時會進行修復,再生與分裂,然而在每一次細胞的DNA複製與分裂、新生的過程都有可能產生基因突變,當基因突變造成細胞分裂新生無法控制,就變成所謂的腫瘤細胞;當腫瘤侵犯局部正常的器官或具有遠端轉移的特質時,就是令人色變的「癌症」。
2. 清除腫瘤細胞的免疫巡弋系統:由於人體經常暴露於外界環境中的各種傷害,在此過程中偶爾會意外的產生基因突變的異常細胞。血液與淋巴系統是人體主要的免疫系統,兩種系統具有各種的免疫細胞循環全身,負責執行病原體感染或毒物入侵時的免疫反應。當上述的異常細胞產生的時候,在血流中巡弋的自然殺手細胞(nature killer cells)與吞噬細胞會找到並處死這些異常細胞。這是人體針對癌變細胞的初級免疫反應,稱為先天性免疫(innate immunity),先天性免疫不具有某一種癌細胞的特異性,這樣的免疫反應對體內的各種異常細胞(癌細胞)擁有一定程度的殺傷力,在多數的狀況下,它們可以順利完成清除異常細胞的任務,但是當它們失敗的時候便意謂著腫瘤甚至癌症的產生。
3. 癌抗原與適應性免疫細胞的因果關係:  當癌細胞被上述免疫細胞殺死後,部分被分解的細胞碎片(通常是蛋白或脂蛋白)就會成為代表該癌的癌抗原,接著人體就會啟動哺乳類動物特有的適應性免疫(adaptive immunity),由抗原傳遞細胞: 樹突狀細胞(dendritic cells: DC)負責吞噬並處理這些癌抗原,再將它(們)傳遞給附近的T細胞。攜帶癌抗原的T細胞回流到附近的淋巴系統,再由輔助T細胞(helper T cells)分泌細胞激素,活化、刺激並大量增生具有該癌抗原特異性的細胞毒性T細胞(cytotoxic T cells),接著這些細胞毒性T細胞便巡弋全身尋找具有這些抗原的癌細胞,將他們逐一消滅。適應性免疫具有抗原特異性(換言之,每一種 特定株細胞毒性T細胞只對具有該種癌抗原的癌細胞有殺傷力)是人體對抗腫瘤或癌症生成的重要武器。
主題:肺癌症治療的兩次重大革命:標靶治療與免疫治療
  癌症的治療過去都以具有細胞毒性的化學藥物或放射治療為之,這種治療方式會同時傷害正常的細胞,副作用很大而且效果有限,直到10多年前標靶藥物的發明才真正地啟動了所謂的「精準醫療」。基本上,標靶藥物藥物能夠有效地抑制癌細胞的「驅動突變」(driver mutation)基因,阻止癌細胞的分裂;臨床上透過對癌細胞的基因檢測,找出癌驅動突變的基因點,再給予抑制該基因點的標靶藥物,這樣的治療方法可以有效的治療多種癌症,例如:肺癌、乳癌、血癌等,這是癌症治療的第一次重大革命,第二次革命就是最近幾年方興未艾的免疫治療(immunotherapy)。過去幾十年來,醫界一直相信透過誘發、改變或強化某些特異的免疫功能可以治療或至少控制癌症,可惜大多數的臨床試驗都是失敗收場,接著我們只針對兩種目前比較確定療效的免疫治療進行介紹免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors)與免疫細胞治療。
(1)免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors)
  當人體產生癌症時透過適應性免疫反應,理論上體內應該生產出許多針對該癌具有特異性的細胞毒性T細胞,這些細胞應該有足夠的能力滅絕或至少抑制癌症的發展,然而癌細胞也發展出一套獨特的方法來躲避這些體細胞的追殺,方法是:如前述當身體進行「適應性免疫」反應時,樹突狀細胞(DC)負責把癌抗原傳遞給T細胞進而製造大量的具有該癌抗原特異的「細胞毒性T細胞」,當DC與T細胞進行免疫反應時必須透過三套檢查點驗證身分:(1)主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex,MHC):辨識為同一個體(2)接收器B7與CD28:確認DC與T細胞的身分(3)蛋白接收器PDL-1與PD-1;之後才啟動、並激活接續的細胞免疫反應來殺死癌細胞。因此,癌細胞透過在細胞表層偽造PDL-1,來喬裝成抗原傳遞細胞(樹突狀細胞);當細胞毒性T細胞表層的PD-1與癌細胞層的PDL-1結合時,前者會誤判後者是正常細胞而放過它們。有些「免疫檢查點抑制劑」可以阻斷PDL-1、有些可以阻斷PD-1接受器,阻斷了這一層的偽裝,讓細胞毒性T細胞啟動細胞免疫反應、滅殺癌細胞。另外一類在臨床試驗中獲得成功的免疫檢查點抑制劑是CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte protein 4)抑制劑,CTLA-4蛋白在樹突狀細胞激發、並誘導抗原特異的細胞毒性T細胞大量增生時,扮演了「踩剎車」的角色,它可以防止過度的細胞免疫反應而產生的身體傷害;CTLA-4抑制劑抑制了剎車的作用,因此讓細胞免疫反應可以更順暢的進行。這兩種不同的免疫檢查點抑制劑因為作用在不同的位置,臨床上,同時使用在病人的身上的確可以看到加成的療效。
  目前免疫檢查點抑制劑廣泛的應用於多種癌症的治療,並且獲得不錯的治療效果,例如;黑色素癌、肺癌、尿路上皮細胞癌、肝癌、頭頸癌等。
(2)免疫細胞治療
  包括美國在內的多數的先進國家利用自體免疫細胞治療癌症仍然處於臨床研究的階段,醫院為病人進行這一類的治療時需要先現向衛福部申請人體試驗許可才能進行,但是也有少數國家,例如:日本,已經開放這類治療在某些條件下用於癌症的病患,台灣的衛福部也在最近有條件下開放針對癌症患者的治療。利用免疫細胞治療目前較為成熟的模式有下列三種
A. 樹突狀細胞疫苗(dendritic cell vaccine)
B. 細胞因子誘導的殺傷細胞(Cytokine-induced killer cells, CIK)是一組T 細胞
C. 自然殺手細胞,簡稱NK細胞(Natural killer cell)