專題討論4:前列腺癌的預後及預測因子
       Prognostic and predictive biomarkers for prostate cancer (PC)

程 序 表

S4-2
Urine-based liquid biopsy for PC
黃祥博1 陳忠信2 張凱雄3 李明學4 蕭培文5 蒲永孝2
以及大泌高手研究團隊
1臺大醫學院基因體暨蛋白體醫學研究所
2臺大醫學院泌尿部
3國家衛生研究院細胞及系統醫學研究所
4台大醫學院生物化學暨分子生物學研究所
5中央研究院農業生物科技研究中心

  前列腺癌(PC)是國人最常見的癌症之一,由於早期發現的PC相對於已轉移的PC在五年存活率上有顯著的差別,因此如何早期診斷PC是重要的研究主題。目前常用的血清PSA在區分良性與PC上準確度仍有所不足,因此發展其他更準確的生物標誌是必要的。近年來體學(omics)的發達已使病人體液中的各種體學數據可被成功地用來發展作為預測PC的生物標誌。由於尿液檢體之取得不具備侵入性、可得到較多量、以及靠近前列腺病灶等特性,因此利用尿液檢體中的體學數據來預測PC,相對於其他檢體具有明顯優勢。
  目前尿液檢測主要分為RNA和代謝體兩大部分。在RNA方面,前列腺癌抗原3(prostate cancer antigen, PCA3)是一種non-coding RNA,預測PC之area under curve(AUC)是0.64,它已獲得FDA核准,被認為可以降低不必要的切片,其靈敏度與特異度在重複切片的情況下分別是52-58%與72-87%。Mi Prostate Score是檢測尿中PCA3與TMPRSS2-ERG融合基因,結合入Prostate Cancer Prevention Trial risk calculator之計算後,預測PC之AUC到達0.76,預測高惡性度(Gleason score>6) PC之AUC則為0.78。SelectMDx是另一項近年受到矚目的尿液檢測,包含了DLX-1和HOXC6兩種mRNA之測量,AUC達到0.73,加上其他三個臨床參數後AUC可達0.89。另外一項針對尿液中外泌體之PCA3、ERG和SAM 三種mRNA之檢測,AUC達0.71。在代謝體方面,較重要者包括Wu等人曾經發表過一組9個代謝物之生物標誌,在區分PC和健康人以及前列腺肥大的病人上,AUC可達0.94; Liang等人發表3個代謝產物之組合,在區分PC和健康人上,AUC可達0.96-0.97; 而Wang等人以sarcosine/creatinine做指標,在區分PC和前列腺肥大的病人上,AUC可達0.82-0.86; Gao等人則以氣相層析/質譜法聯用(GC/MS)找到一組11個易揮發的有機物,在區分PC和非PC上,AUC可達0.92,但其缺點是個案數過少; 2021年Cerrato等人報告的另外三個代謝物,在區分PC和前列腺肥大者上,AUC可達0.85-0.93。至於尿液中的蛋白用於預測PC的論文較少,較顯著者如Davalieva等人曾報告過9種蛋白可作為區分PC和前列腺肥大的標誌物,其中HP和AMBP的組合AUC可達0.85。Dong等人利用ACPP和CLU兩種尿中蛋白,合併血清PSA值,在區分sPC上AUC可達0.83。
  區分臨床上重要的(Clinically significant PC, sPC)和不重要(insignificant PC, isPC)的PC是臨床醫師很重要的課題。由文獻回顧知道,新一代的生物標誌應不是只預測良性或PC,而是要能預測sPC。此外sPC之判斷必須考慮腫瘤的分期,而不是僅預測高惡性度(Gleason score>6)。而且對照組應是具高危險因子者(例如: PSA升高),才能真正回應臨床上未被滿足的需求; 基於以上,我們著手以GC/MS的方法,尋找尿液中新的生物標誌來預測sPC。我們分析了共928位病人(660位PC以及268位具高危險因子者)的尿液,建立了四種以邏輯迴歸為主的預測模式,分別用於區分良性與PC,以及預測不同定義的sPC。由20多個尿液代謝標誌物所分別組成的模型,在training cohort(N=603)中都獲得良好的AUC值,而結合血清PSA則可進一步增加預測sPC的模型之AUC,最高到0.91;且這些模型皆可在validation cohort(N=325)成功地予以驗證。因此結論是對於有高度PC風險者,結合尿液代謝標誌物和血清PSA可以有效地預測sPC。