專題討論4:前列腺癌的預後及預測因子
       Prognostic and predictive biomarkers for prostate cancer (PC)

程 序 表

S4-5
Alteration in DNA damage repair genes as predictive biomarkers - genetic testing timing, and clinical study progress
蔡育傑
臺大醫院腫瘤醫學部

  近年在去勢療法無效的轉移性攝護腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)的重大進展之一就是精準醫學的應用。最常被發現在mCRPC病人出現的基因變異包括AR、PI3K、DNA repair、cell cycle與WNT等機轉與路徑。其中約有30% mCRPC病人帶有與DNA 傷害修復相關的變異,其中最常見的就是BRCA1,BRCA2與ATM等同源重組修復(homologous recombination repair, HRR)基因的突變。由於醫療科技與藥物開發的進步,攝護腺癌的基因檢測有預後指標(prognostic marker)和預測指標(predictive marker)的功能。Germline基因檢測對於高風險與非常高風險的局部攝護腺癌、有淋巴結侵犯或遠端轉移的攝護腺癌,以及有其他特定癌症家族史的攝護腺癌病人,針對BRCA1,BRCA2,ATM,PALB2, CHEK2,HOXB13,MLH1,MSH2,MSH6和PMS2等基因的檢測是被建議的,可對疾病演進或是否為高風險家族有更進一步瞭解。腫瘤組織的基因檢測對於轉移性攝護腺癌,尤其是mCRPC病人,針對HRR基因(如BRCA1,BRCA2,ATM,PALB2,FANCA, RAD51D,CHEK2與CDK12)、配對錯誤修補基因(Mismatch repair,MMR)或是腫瘤突變負荷量(tumor mutational burden,TMB)的檢測是被推薦的,對於藥物選擇有很大的幫忙。
  目前PARP(Poly ADP-ribose Polymerase)抑制劑可以透過作用抑制單股DNA修復機制,針對HRR基因缺損的攝護腺癌細胞,達到合成致死(synthetic lethality)的效果。在PROfound第三期臨床試驗中,針對腫瘤帶有HRR基因突變的mCRPC病人,且曾接受過abiraterone或enzalutamide治療但仍然惡化者,olaparib明確顯示比對照組(abiraterone或enzalutamide,依醫師選擇)更有效。尤其在這個研究的Cohort A(有BRCA1,BRCA2或ATM突變),olaparib不管在影像的無惡化存活期(rPFS, HR 0.34, p< 0.001)或是總存活期(OS, HR 0.69, p=0.02)都比對照組顯著延長。貧血和噁心則是最常見的副作用。此外在TRITON2的第二期臨床試驗中,rucaparib在germline或腫瘤細胞帶有BRCA1或BRCA2突變的mCRPC病人,也顯示其療效。最新的PROpel第三期臨床試驗則顯示,不管有無HRR基因突變,mCRPC病人接受第一線olaparib + abiraterone的治療,都會比只接受abiraterone的對照組有更長的rPFS。除此之外有數個結合PARP抑制劑與新賀爾蒙的研究也正在進行,連同之前的研究,這些結果對轉移性攝護腺癌的治療有很大的影響,也正式宣告攝護腺癌已經進入精準治療的新年代。